评价口服药物动态溶出的体外模子:体球网立即比分

苏工坊体育

作者

评价口服药物动态溶出的体外模子

来源

《药物阐发杂志》 Chin J Pharm Anal 2023体球网立即比分，43(3)

做者

张雅琦体球网立即比分，屠露萍，饶泽鹏，金鹤翔，王文喜

浙江工业大学药学院

摘要

溶出度试验是评价口服固体系体例剂量量的重要手段体球网立即比分。药物在胃肠道的溶出和吸收是1个持续、动态的过程，传统溶出试验因为缺乏与体内类似的化学成分、流体动力学等前提，对药物的体内评价感化非常有限。为此，研究人员构建了一些基于人体心理形态的非生物学动态体外溶出办法，包罗多室溶出模子、溶出-吸收模子和体外消化模子等。那些新型的体外溶出模子能够做为传统溶出的弥补或替代，使研究人员愈加全面地领会药物在体内的溶出表示。本文对近年来该范畴的最新停顿停止简要的综述，并对各模子的适用范畴及优缺点停止归纳综合，为口服药物的溶出度评价供给参考。

关键词

动态溶出; 人工胃-十二指肠模子; 胃肠模仿器; 溶出-渗入系统; 动态胃模子; 压力溶出安装; 体表里相关性; 口服给药

注释

药物在胃肠道的溶出是口服造剂吸收的前提，对药物的生物操纵度有重要的影响体球网立即比分。在新药研发的过程中，常常因为缺乏可以充实评估药物体内吸收的体外预测东西而遭到障碍。2020年版《中华人民共和国药典》收载了7种药物溶出度与释放度的测定办法，那些办法固然具有普遍适用，反复性好，简易等长处[1-2]，但它们次要是出于量量控造的目标，一般可做为挑选和优化处方的根据，常无法实在地反响药物在胃肠道内的溶出吸收行为[3]。在现实的体内溶出过程中，造剂在通过胃肠道时接触各类差别的心理情况。药物在各部位的转运时间、pH以及胃肠道中的电解量和外表活性剂是决定药物在体内消融、沉淀和吸收的重要因素[4-5]。那些因素在传统的溶出度测试中常不克不及被有效地模仿，因而有时无法获得优良的体表里相关性。近年来，学者们基于胃肠道心理前提，测验考试成立各类持续、动态、准确的模子，以研究药物的体外溶出和吸收行为，进步体表里相关性。本文次要综述了一些基于人体心理形态成立的非生物学动态体外溶出办法。

多室溶出模子

人体的胃肠道是一个非均量系统，差别胃肠道部位的心理情况相差很大，药物在各部位的停留时间与溶出也不不异[6]，故有许多学者按照胃肠道各部位的心理特点设想出具有多个腔室的溶出模子体球网立即比分。

1.1 人工胃-十二指肠模子

人工胃-十二指肠(artificial stomach duodenum，ASD)模子是1个简化的动态胃肠心理系统，是1992年Vatier等[7]为了评价药物的抗酸效果而提出的，后被用于模仿药物体内溶出的测定体球网立即比分。ASD模子由2个腔室构成，别离代表胃和十二指肠，内盛有模仿胃液与肠液，同时以恒定的速度向2室别离参加胃液与肠液，以模仿体内胃肠液的排泄过程。固体系体例剂参加胃室后不竭崩解、溶出，通过计算机切确控造的输液泵以一级动力学的速度跟着溶出介量进入十二指肠室。同时接纳实空吸液或输液泵去除十二指肠室内过多的液体，以维持恒定体积(一般为30mL)。那种安装较好地模仿了胃和十二指肠的介量构成、pH变革和液体活动，尤其适用于消融度具有pH敏感性的药物及各类超饱和给药系统的溶出和沉淀行为的测定。

ASD模子固然为速释造剂供给了便利快速的办法，但只模仿了上消化道，无法反映整个小肠的实在情况，故对缓控释造剂的评价才能较差体球网立即比分。此外，该模子关于高渗入性化合物，以及在十二指肠可能发作显著吸收的处方评估才能还有所欠缺。在那种情况下，利用GastroPlus TM对整个心理过程的吸收过程建模，能够有效地确认和揣度ASD数据[14]。此外，系统内持续单一的搅拌也可能会药物溶出产生影响，无法有效研究固体药物造剂的崩解和初始消融行为。但无论若何，ASD的简单性与生物相关介量相连系，使其成为领会药物沉淀、溶出或消融等动态问题的有力东西。

1.2 胃肠模仿器

考虑到药物在空肠和回肠中的停留时间比十二指肠要长得多，药物在空肠的浓度关于预测药物的吸收也十分重要体球网立即比分。因而，Takeuchi等[15]在ASD安装后面参加了第3室———空肠室，将其称为胃肠模仿器(gastrointestinal simulator，GIS)(图1)。

同ASD一样，GIS也可以调理各室的pH、胃肠液排泄、转运时间等胃肠道变量体球网立即比分。Takeuchi等用GIS安装考察了普萘洛尔和美托洛尔在5种差别的胃排空速度下的溶出试验，将溶出成果用Gastro-Plus TM预测体内血药浓度，并与临床数据停止比力，发现当胃排空半衰期为5~10min时，用GIS溶出数据推算出的血药浓度曲线与临床数据类似。故模仿空腹形态试验时，胃排空半衰期常为8min，起始胃室中盛有50mL模仿胃液与250mL水做为服药液体，十二指肠室中盛有50mL模仿肠液(SIF)，空肠中无液体。在该系统中，十二指肠排泄物由2~6倍浓度的SIF或FASSIF构成，以中和进入十二指肠室的胃酸，模仿人类胃肠道转移[16]。

Mudie等[17]利用GIS模子评价了差别处方的厄洛替尼片剂在空腹(pH=2)和饱腹(pH=6)前提下的体外溶出行为体球网立即比分。成果表白，载药量为65%的厄洛替尼固体分离体与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁等常规辅料造得的片剂，在2种胃室pH前提下，十二指肠和空肠的药物浓度很低，而在处方中参加HPMCAS-H造粒得到的片剂，十二指肠和空肠室中的药物浓度显著增加，与传统的低载药量厄洛替尼固体分离体片剂的溶出类似，但片重减小了40%。

GIS较好地模仿了胃、十二指肠和空肠的心理情况和转运速度，可有效反映药物在胃肠道中的溶出情况，尤其适用于BCSⅡb类药物(难溶性的弱碱药物)体球网立即比分。那类药物在胃的酸性前提下有较好的消融度和溶出度，但在肠道中往往因为pH升高致消融度下降而析出，药典的单一溶出前提不克不及反映体内现实溶出，常难获得优良的体表里相关性。如双嘧达莫和酮康唑用药典安装测定药物在吸收部位的溶出量很小，而其体内生物操纵度较高。接纳GIS系统测得双嘧达莫和酮康唑在十二指肠和空肠中的浓度比其饱和浓度别离高2.7~16.7倍和7.6~363.3倍，GIS中的溶出行为和大鼠在体试验所得的药动学参数有优良的相关性[18]。Matsui等[19]别离用桨法和GIS考察pH对双嘧达莫和氟康唑溶出的影响，以阐发同服抗酸剂的药物彼此感化。成果表白，药典桨法虽可以预测胃pH改动对氟康唑溶出几无影响，但却不克不及像GIS一样捕获到双嘧达莫的过饱和和沉淀，申明桨法足以评价BCSⅠ类药物的溶出，而关于在胃中易消融，在十二指肠和近端空肠时可能发作过饱和或沉淀的BCSⅡb类药物来说，GIS是更好的选择。在另一项研究中，Matsui等[20]用GIS法测得伊曲康唑口服液与胶囊的AUC比值为1.8，接近人体临床研究的AUC比值2.1，而利用药典桨法测得的该比值为14.2，表白传统办法对口服液或胶囊剂的溶出有所高估或低估，而GIS更为可靠。

因为GIS没有吸收室，而体内的表不雅药物浓度会因为吸收而降低，因而在GIS中的沉淀可能被高估体球网立即比分。Amidon等[21]基于GIS的设想，在十二指肠室和空肠室中参加正辛醇做为吸收室，能够得到得到两相胃肠模仿器(BGIS)。有机相能够为药物溶出供给漏槽前提，故BGIS更适用于过饱和造剂的评价。Gan等[22]用该安装研究了共聚维酮和羟丙甲纤维素对BCSⅡb类药物阿帕替尼溶出行为的影响，发现2种聚合物均能显著进步阿帕替尼在十二指肠和空肠中的过饱和度，用该安装测得的体外溶出数据和大鼠体内的血药浓度数据之间呈现优良的A级相关性，且C max 和AUC的预测误差均<10%。

文章内容由凡默谷小编查阅文献拔取，排版与编纂为原创体球网立即比分。如转载，请尊重劳动功效，说明【来源：凡默谷公家号】。

溶出-吸收连系模子

药物在体内是不竭溶出-吸收的动态过程体球网立即比分。传统药典办法没有考虑药物的吸收转运，为使溶出情况满足漏槽前提，需要利用大量的溶出介量或参加过多的外表活性剂，与人体的现实情况有很大的差别，尤其是对一些接纳增溶或抑晶手艺的造剂，过多的溶出介量则会大大降低了辅料的促溶感化。因而，为了模仿药物在体内的溶出和吸收彼此影响的过程，呈现了多种溶出和吸收相连系的尝试安装。

2.1 两相溶出系统

两相溶出系统是在水相溶出的根底上参加与水不相混溶的有机溶剂而停止的药物溶出测试系统，药物在水相中溶出后，立即分配进入有机相中，模仿药物在胃肠道中被吸收转运的过程体球网立即比分。两相溶出系统由最早的三相“扭捏安装”[23]开展而来。早些时候的两相溶出试验都以药典桨法安装为主[24]，现最为常用的是2009年Vangani等[25]提出的药典桨法与流池法相连系的安装(如图2)。

该系统中，药物在畅通池中溶出，溶出液以必然的速度注入由水缓冲液和有机溶剂构成的两相介量的水相中，操纵有机相对药物的萃取来研究药物在体内的吸收体球网立即比分。为了获得优良的流体动力学，在桨法安装中利用了平行双叶桨，使两相中都得到充实搅拌，两相介量中的水相能够在畅通池与溶出杯之间轮回畅通，构成回路。两相溶出系统中的水相一般为各类pH的水性介量，也可接纳心理相关的溶出介量，如禁食或进食形态下的人工胃液和肠液，常用的有机相为正辛醇，也有尝试中接纳己烷、异辛烷、壬醇或是混合有机溶液[26]。

两相溶出系统用有机相充任药物的吸收室，同时整合了药物溶出和吸收行为，与药物在体内的过程一致，故合理地设想试验前提常可获得优良的体表里相关性体球网立即比分。Bodmeier等[27]接纳两相溶出法测定了卡马西平晶型Ⅰ、晶型Ⅲ和水合物的体外溶出度，发现正辛醇中的药物量和体内药动学参数AUC和C max 均具有优良的相关性，而接纳传统的药典桨法溶出安装，不管是在漏槽前提仍是在非漏槽前提下，所测得的溶出数据均无法有效地域分晶型的差别。Thiry等[28]比力了微粉化的伊曲康唑原料药、Sporanox Ⓡ 胶囊和热熔挤出固体分离体的体外溶出度，成果发现接纳差别的溶出度测定办法，溶出行为相差很大。以0.1 mol·L -1 盐酸900mL为介量，接纳桨法测得的溶出度大小挨次为固体分离体、胶囊原料药; 接纳含0.7%SDS的盐酸溶液为介量测得的溶出度大小挨次为胶囊、固体分离体、原料药，而以含0.7%SDS盐酸溶液为介量接纳流池法测得的溶出度大小挨次为胶囊、原料药、固体分离体。若是接纳禁食形态的人工胃液为介量，桨法测得的溶出度大小挨次为胶囊、挤出物、原料药。最初，接纳药典桨和流池法结合安装，以盐酸为水相、正辛醇为有机相，测定了那3种造剂的两相溶出行为，得到溶出度大小挨次为挤出物、胶囊、原料药，那与文献报导的体内生物操纵度大小挨次一致。

超饱和给药系统或弱碱性药物造剂，在胃肠道转运过程中经常会析出沉淀，那种沉淀与药物的过饱和度有关体球网立即比分。传统的溶出测试因为缺乏吸收过程，往往会高估那种超饱和和沉淀的趋向，而接纳两相溶出系统可有效地制止那一问题，且还可通过有机相中的药物浓度的测定来推算水相中药物的溶出速度，从而制止水相中不溶性辅料或药物沉淀形成浑浊而难以原位测定药物浓度的问题[29]，同时也可处理水相药物浓渡过低而无法测定等问题。Sarode等[30]研究了无定形固体分离体的消融、过饱和、结晶和分配过程。在用桨法对非洛地平固体分离体的溶出过程停止评价时，可以察看到明显的“伞降”行为。而两相溶出系统中药物及时分配进入油相，药物在水相的沉淀大大削减。Xu等[31]详细研究了利托那韦无定型固体分离体在心理相关介量中的体外溶出行为，并与人体内的药动学数据停止比力。别离接纳人工肠液置换胃液的二阶溶出法和两相溶出法测定药物的溶出度，发现二阶溶出法测得进食形态下利托那韦的溶出度明显高于禁食形态，揣测食物能够进步利托那韦固体分离体的生物操纵度，但那和体内吸收情况严峻不符。申明即便接纳心理相关的溶出介量和酸碱转化，接纳单相介量pH变革二阶溶出法也不克不及很好地表征固体分离体在体内的现实溶出。而接纳两相溶出法，3种利托那韦造剂在2种形态下的体外溶出百分率和体内吸收百分率之间存在优良的A级相关性。

两相溶出系统操纵已消融的药物向有机相的分配来模仿胃肠道的吸收，在难溶性药物的盐型或晶型等固态形式的挑选，固体分离体、脂量处方、纳米造剂及缓控释造剂的处方和工艺优化中得到了普遍的应用体球网立即比分。但现实上药物的胃肠道吸收远比有机相的分配复杂得多，并且受尝试安装的限造，那2种过程的速度有时相差过大，故对许多药物而言两相溶出测试法其实不总能获得优良的体表里相关性。此外，有机溶剂的挥发性和毒性，以及外表活性剂或某些辅料招致的乳化问题，也会限造该系统的应用。

2.2 溶出-渗入系统

为模仿药物溶出后穿过肠壁的吸收行为，Ginski等[32]更先利用Caco-2单层细胞渗入模子与药典桨法安装相连系构建了持续溶出-渗入系统体球网立即比分。药物在溶出杯溶出后，通过爬动泵泵入双室扩散池的供应室，消融的药物通过供应室和承受室间的Caco-2细胞层(长在聚碳酯膜滤器上)转运进入承受室，未被吸收的药物则从头泵回溶出杯。Motz等[33]将Caco-2单层细胞渗入模子连系畅通池安装来测定盐酸普萘洛尔片的溶出和吸收，成果表白药物的溶出和渗入量与普萘洛尔的剂量成反比，差别缓释性能的普萘洛尔片的溶出和渗入测试成果具有优良的区分度和重现性。

固然Caco-2细胞可较好地反映药物的吸收，但其培育构成慎密的单分子层需要20多天，且其细胞活性和渗入性易受辅料或溶出介量的影响(如进食形态的人工肠液因具有较高的渗入压会Caco-2细胞层的跨膜电阻急剧下降)，不克不及适用于模仿胃肠道急剧的pH变革，故在现实应用中具有较大的障碍体球网立即比分。

接纳人工膜安装来模仿吸收可制止生物膜的上述缺点，具有优良的简便性和可重现性体球网立即比分。但基于用膜模仿药物吸收的系统凡是都存在外表积有限的问题，为此Lamberti等[34]接纳中空纤维膜来模仿体内吸收，将药典桨法和中空纤维膜安装联用，构建了如图3所示安装，用该模子对茶碱控释片的释放动力学停止了评价，发现药物在模仿胃腔中的浓度比传统溶出低，表白该模子可有效地测定药物的体外释放和预测药物的吸收行为，对新型给药系统的设想和处方挑选供给简易的评价东西。Taylor等[35]接纳类似安装考察奈韦拉平造剂的溶出行为，发现接纳该安装可很好地域分辅料对药物过饱和溶液的析晶按捺感化，而传统的溶出度常难发现那个成果。此外，他们用同样的安装研究了差别过饱和度溶液的吸收行为，发现当药物浓度高于无定形消融度时，吸收会加强，有更多的药物通过膜转运。

关于高亲脂性药物来说，药物在膜外表的吸拥护系统中的低浓度会降低该模子预测的准确性，但能够通过选择适宜的膜材、检测限更低的仪器或是在承受介量中参加增溶剂来处理[36]体球网立即比分。基于中空纤维膜的肠吸收模子将是一种有前途的东西，但目前的研究有限，操纵该办法对造剂的体表里相关性需要进一步评估。将来的研究能够在差别的药物、膜类型和溶出介量间展开，辅助研究人员就剂型和造剂优化做出更明智的决定。

胃肠动力模子

药物在胃肠道转运时，胃肠道黏膜和腔道流体的机械感化力可能会使其分离形态和部分微情况改动，从而影响药物的溶出行为体球网立即比分。为此，近年来许多学者成立了模仿胃肠道机械力的安装[37]，并在此前提下考察了药物的溶出行为。

3.1 动态胃模子

动态胃模子(dynamic gastric model，DGM)由英国诺维奇食物研究所开发，最后用于食物评估，后也被用于药物在胃肠道的崩解和溶出行为[38]体球网立即比分。该模子次要有主体、膜组件和窦区3个部门构成(如图4)，上部主体部门呈漏斗状，配有模仿胃排泄物的添加口，通过调理容器四周水压的变革，模仿胃底区域的暖和混合和动态排泄; 下部的活塞垂曲振荡运动，模仿胃窦区的剪切和混合感化。DGM较好地模仿了胃的机械混合和消化过程，还能够模仿胃窦区发作的食物和药物固体颗粒的合成和胃的筛分过程。

Mercuri等[39]用该模子研究了自乳化药物递送系统(SEDDS)在体内的消化过程体球网立即比分。成果发现，比拟与桨法，DGM能更准确地模仿SEDDS的乳化过程中液滴大小。那是因为DGM可以很好地重现药物在胃中遭到的机械应力[40]，故该模子也适于片剂和胶囊的崩解检测。Vardakou等[41]的研究表白，DGM能够很好地预测空腹形态下3种差别胶囊壳的扑热息痛胶囊的分裂时间，并与人体伽玛闪灼造影的成果一致。此外，Mann等[42]用DGM评估了2种速释单层和双层片的溶出行为，成果发现，DGM测得的溶出数据与体内的药动学行为一致，而桨法尝试无论在漏槽前提下仍是非漏槽前提下测得的数据和体内不相关，表白DGM预测才能优于桨法。Mason[43]用该系统研究处方中的聚合物含量是若何影响进食和空腹形态下缓释片的性能。在篮法和桨法的试验中，跟着HPMC用量的增加，药物的释放明显变慢。而在DGM中，进食会招致药物释放滞后，且当药片中HPMC含量≤20%，药物在空腹形态下比进食形态释放速度更快，那或许是食物中的脂肪在药片外表障碍了扩散; 而当HPMC含量到达30%，空腹与禁食形态下的药物释放速度附近，可能是当聚合物含量较高时，药片对来自外界的机械感化不再那么敏感。该研究表白在缓释造剂开发中，测试亲水骨架的安定性是很有需要的，DGM能够替代常用的药典溶出安装停止缓释造剂处方开发。

DGM不只可以从消化液的构成和变革2方面模仿胃的生化前提，还可以准确重现胃的机械应力体球网立即比分。那些特点使DGM出格适用于胃滞留造剂的研究，尤其是胃漂浮型系统、膨胀型系统。然而，该安装并非定量再现胃内机械力和流体力学的更佳模子。此外，DGM中胃底与胃窦的垂曲摆列与胃的实在外形有不同，那使得胃内容物在胃内的散布和排空挨次也与实在不符。

3.2 压力溶出安装(dissolution stress test apparatus)

体内肠腔中差别强度的爬动收缩会招致胃肠液体积改动和无规则的运动体球网立即比分。那对造剂的崩解和溶出有很大的影响。而桨法与篮法只能供给持续、单一、平均的搅拌。有文献表白，桨法中流体的雷诺数约为2000，而胃肠道中仅有0.01~30[44]，无法重现体内实在的流体动力学。胃肠道中的压力也在很大水平上影响了造剂的崩解、药物的消融以及散布。Garbacz等[45]提出了溶出压力测试安装，以实在地模仿药物在胃肠道运输过程中的水动力和机械前提。那种新型的压力溶出设备与其他设备比拟有3个特点: 一是能够模仿胃肠道内不规则的运动[46]; 二是可以模仿体内的胃肠道压力波可能引起的搅动[47]; 三是能够模仿造剂与肠液的非持续接触，重现肠腔内分叶状液体散布的转运效果。

该设备的次要构成部门是中心轴、球状钢丝网和气球体球网立即比分。钢丝网固定在轴上，待测试的固体药物置于此中。电机驱动中轴动弹，同时带动钢丝网动弹，使药物不时浸入下方的介量中。同时有一气球置于球网中，通过对气球停止周期性充放气，从而对钢丝网中的药物施加持续的压力颠簸。

在服用缓释片后，胃排空和回盲肠部运动时可能招致药物突然大量释放，发作剂量倾泻体球网立即比分。人体尝试表白，双氯芬酸钠缓释片血药浓度-时间曲线中能够察看到1~3个峰。Garbace等[45]在差别的转速和差别的介量中利用桨法对双氯芬酸钠缓释片停止溶出试验，溶出曲线呈几乎无颠簸的线性趋向，而利用压力溶出安装(图5)的溶出曲线重现了在服用双氯芬酸缓释片在人体内因为突释而呈现的多个峰。表白双氯芬酸钠缓释片给药后血药浓度呈现的峰值很可能是因为片在胃肠道转运期间对机械应力敏感而招致的; 他们进一步用该安装来研究了4种被认为与原研药VoltarenⓇ生物等效的双氯芬酸钠缓释片，试验成果表白那些仿造药的释放行为强烈依赖于试验前提，并遭到机械应力的显著影响，与原研药存在明显差别[48]。

从该安装获得的经历和成果表白，引入压力测试法式能够做为一个起点，更全面地探究缓释剂型在胃肠道运输过程中需满足的前提，那关于改进缓释造剂的释放特征非常重要体球网立即比分。

总结与瞻望

药典的溶出度测试办法过火地强调了操做的简便性和可反复性，存在介量单一，难以满足吸收转运的漏槽前提，无法重现体内实在的流体动力学，欠缺对药物在体内吸收的考虑等缺点，其实不总能代表实在心理前提下发作的过程体球网立即比分。新型动态溶出模子的呈现很大水平上改良了那些问题。虽然已颠末了数十年的开展，学者们对体外动态模子的摸索仍在停止。那类模子的开发都是以更大程度地模仿胃肠道的心理前提为根底。那些安装与生物相关介量连系在一路，操纵计算机控造和模子的成立，新型溶出安装在理论根底、仿实水平、适用范畴、预测的准确性等诸多方面都在向前开展。在模子的选择上，既要更大程度考虑到药物溶出和跨膜透遭到的诸多影响因素，又要权衡体外模子的仿实性和简便性。有些模子至简，旨在研究溶出过程涉及的某个关键问题; 有些模子至繁，期望完全重现固体药物造剂在胃肠道中的消融和吸收的复杂行为。而在一个系统中同时兼顾简单性和复杂性是不成能的，因而也不会存在完美的模子。所以用于评估口服造剂的模子需要按照研究阶段和研究目标停止选择。固然目前那些溶出安装的生物相关性还需大量的试验来验证，但它们能够做为替代动物模子查验处方或选择处方停止后续临床研究的有效手段，那制止了冗长且高贵的研究，并为更好地领会药物处方在体内的性能供给了新办法。而在将来，体外模子的开发则会愈加慎密地与计算机手艺相连系，供给愈加快速和可靠的评估。

参考文献

详见《药物阐发杂志》Chin J Pharm Anal 2023体球网立即比分，43(3)

GastroPlus研讨班 · 2023

第十届心理药代动力学建模与模仿GastroPlus研讨班将接纳线上+线下的体例举办（共5天：9月14-15号体球网立即比分，9月21-23号）

本研讨班讲师将由美国Simulations Plus、上海凡默谷、GastroPlus资深用户的手艺专家担任体球网立即比分。

点击图片体球网立即比分，查看详情

免责声明

本公家号发布的文章均为促进造药界同业的交换与进修；不消于任何贸易用处体球网立即比分。我们尊重原创做品。拔取的文章已明白说明来源和做者，版权归原做者所有，如涉及侵权或其他问题，请联络我们停止删除。

内容由凡默谷小编查阅文献拔取，排版与编纂为原创体球网立即比分。如转载，请尊重劳动功效，说明【来源：凡默谷公家号】。

文章内容为做者概念，不代表本公家号立场体球网立即比分。

文章搜刮

本公家号开通往期文章肆意搜功用啦