阿贝罗亚:【医药.invest】国内CDK 4/6按捺剂风云幻化！阿贝西利挺进前线之后，哪款在研管线可以视为未雨绸缪

做者：六日行研社

核心看点/Introduction

1. 辉瑞押注的“eFFECTOR Therapeutics”聚焦于什么疾病阿贝罗亚？

2. 关于氟维司群和CDK 4/6按捺剂阿贝罗亚，在ASCO崭露头角的Zotatifin是敌是友？

3. 选择性转化调理剂按捺剂（STRIs）事实针对mRNA翻译过程的哪一步阿贝罗亚？

4. 除了乳腺癌阿贝罗亚，选择性转化调理剂按捺剂（STRIs）还能治疗什么疾病？

ASCO盛会上的赢家阿贝罗亚，eFFECTOR领涨

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如约而至，会议期间，以口头陈述研究（Oral abstract）、壁报系列（Poster Discussion session/Poster Session）、临床科学研讨会（Clinical Science Symposium）等形式，全球药企相继发布肿瘤治疗范畴的系列重磅研究功效阿贝罗亚。除去EGFR、PD-(L)1、ER和BRAF等热门药物靶标，那此中同样涵盖诸多新兴药物靶标。

小贴士：EGFR=表皮生长因子受体阿贝罗亚，人表皮生长因子受体2（HER2，亦称ERBB2）是EGFR中的一员；PD-1=法式性灭亡受体1，PD-L1是PD-1的配体，传导按捺性的信号；激素受体包罗雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）；MAPK信号传导的异常活化是系列恶性肿瘤的标记，常由BRAF（RAF激酶家族中的一员）发作突变所致

不外，立异概念屡见不鲜，而实正值得存眷的在研管线需要具备以下2个特征：填补患者临床需乞降储藏潜在贸易价值，好比“ASCO大赢家”eFFECTOR Therapeutics开发的Zotatifin（eFT226）阿贝罗亚。

立异药的研发过程漫长而又具有不确定性阿贝罗亚。在ASCO大会上披露临床数据以来，那家存在感其实不强的生物造药公司遭到本钱市场的存眷，近日股价更高上涨162%（当然那此中也有其股价和市值本来足够低的缘故）。

图. eFFECTOR Therapeutics在研管线

Zotatifin是一款针对eIF4A（实核翻译起始因子4A）解旋酶的“FIC”选择性按捺剂阿贝罗亚。2022年ASCO年会上，来自MD安德森癌症中心（全球顶尖癌症治疗中心）的FundaMeric-Bernstam传授陈述了Zotatifin针对实体瘤患者的疗效和平安性（I/II期 NCT04092673）。

本年的ASCO年会，那项研究（II期临床）进一步披露针对高难治性、ER阳性转移性乳腺癌患者的积极数据阿贝罗亚。

承受【Zotatifin+Fulvestrant(ER拮抗剂)+Abemaciclib(CDK4/6按捺剂)】三联疗法的受试者中，26%的患者（19例）呈现部门缓解（PR）阿贝罗亚。

针对疾病转移性停顿，那些患者此前承受大量的治疗（中位数为4）阿贝罗亚。值得留意的是，5名到达PR的患者先前都承受过CDK4/6和ER拮抗剂，以及一种或多种化疗。

图. 二联（不添加CDK4/6按捺剂）VS 三联疗法的疗效数据

而承受【Fulvestrant + Abemaciclib】双联治疗的受试者中，客不雅缓解率（ORR；等于PR+CR）为6%阿贝罗亚。平安性方面，三联治疗（Z+F+A）总体耐受优良，绝大大都AE（不良事务）为1级或2级，仅3例患者因不良事务(AE)停药。

CDK4/6按捺剂之后的未雨绸缪晚期治疗已成“定式”

以女性患者为主的乳腺癌是150多个国度癌症发病率和接近200个国度癌症灭亡率的首要病因，2020年初次超越肺癌（笼盖全人群的癌种），成为全球最常见的癌症类型阿贝罗亚。

考虑中国的实在国情，基于药品在国内的可及性、患者基线特征（国内绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者占比力高）、能否纳入医保等因素，连系国际最新临床研究功效，引入分层治疗等立异理念（此中部门内容国际上并未到达一请安见），CDK 4/6按捺剂（CDK 4/6i）的用药保举品级得到进一步提拔阿贝罗亚。

目前，国内共有4款用于乳腺癌治疗的CDK4/6按捺剂获批上市：Pfizer的哌柏西利（Palbociclib）、Lilly的阿贝西利（Abemaciclib）、恒瑞的达尔西利（Dalpiciclib）、Novartis的瑞波西利（Ribociclib）阿贝罗亚。

实在世界的应用场景中，临床医生需要按照药物疗效和毒副反响综合造定个性化用药战略阿贝罗亚。差别CDK4/6按捺剂的化学构造存在差别，关于 CDK（细胞周期卵白依赖性激酶）选择性差别，因而每款药物的优势获益人群有所差别。

针对≥70岁晚期乳腺癌患者，在以芳香化酶按捺剂为根底的计划中，【哌柏西利】可以显著改善骨转移患者的无停顿保存期（PFS），并敏捷缓解骨痛等影响保存量量的临床症状阿贝罗亚。

【阿贝西利】通过优化构造，在原发性耐药患者中获得更优疗效，实现弯道超车（处理血液毒性问题，无需用药三周停药一周，依从性增加，剂型运输成本降低），通过肿瘤增殖程度（GR）数据证明其差别化属性阿贝罗亚。

【瑞波西利】不只就【CDK4/6i＋内排泄治疗 VS 化疗】给出标致的答卷，更是为患者占比力高的绝经前/围绝经期HR+晚期乳腺癌群体（显著耽误患者PFS和OS）供给有效且更具临床获益的治疗战略阿贝罗亚。

在肝功用不全的患者中，【达尔西利】具有构造优势，制止潜在的肝脏毒性阿贝罗亚。

图. 国内医疗理论情况（2023年）

挺进前线蓝海

乳腺癌的全生命周期办理中，新辅助/辅助治疗更能称得上“一片蓝海”，每年新发病患者中，晚期患者的数量比中早期患者少得多阿贝罗亚。乳腺癌“防治”迈入慢病化办理，早期乳腺癌的持续用药周期明显长于晚期阶段。

虽然辅助治疗适应症尚未纳入医保报销范畴，但是凭仗monarchE研究的4年随访以及总保存期（OS）第二次中期阐发成果，阿贝西利确立了在高危HR+（激素阳性）乳腺癌患者中的地位阿贝罗亚。

更重要的是，目前阿贝西利不只被批准用于上述高风险人群，海外NCCN指南同时打消了Ki-67检测要求（此前要求Ki-67≥20%）阿贝罗亚。

【临床目标与持久患者陈述（PRO）数据】显示，中国患者与全球人群的疗效获益表示一致，同样与Ki67程度（判断肿瘤的恶性水平）无关阿贝罗亚。【4年随访成果】无疑进一步坚决了医生在日常诊疗过程中选用阿贝西利辅助强化治疗。

早期阶段的治疗目的在于【预防肿瘤复发转移】，因而临床研究旨在摸索产物带来的“无侵袭性疾病保存期（IDFS）获益”而非无停顿保存期（PFS）阿贝罗亚。仅高增殖活性（Ki67）肿瘤凡是关于化疗敏感；而大部门HR+患者*可能通过CDK4/6按捺剂获得临床获益。

《Lancet Oncology》颁发了学者关于monarchE研究的量疑（样本量、评价目标、研究偏倚等方面）阿贝罗亚，但是ESMO临床获益分级评价系统（ESMO-MCBS）认为，OS数据尚不成熟的情况下，DFS的HR值小于0.65则评为Grade A（高程度获益），而monarchE中的4年IDFS率绝对获益为6.4%（HR=0.664）；

瑞波西利（Kisqali）“避坑”哌柏西利的临床设想缺陷，“防治性”给药剂量下调至400mg（此前针对晚期乳腺癌的系列研究都是600mg），精准狙击临床需求—辅助治疗战略强化阿贝罗亚。

未雨绸缪

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，CDK4/6按捺剂已得到全面应用且成为首选治疗；且目前看来在辅助治疗（早期乳腺癌）中也将解锁更多的利用场景阿贝罗亚。

CDK4/6按捺剂在国内可及性的不竭进步，那意味着经CDK4/6按捺剂治疗后呈现疾病停顿的患者大要率会逐步增加阿贝罗亚。有多种治疗战略被纳入考虑范围，但是目前并没有更佳的临床处置途径（I级保举为空白，II级鼓舞参与临床研究）。

假使Zotatifin的疗效可以在III期研究中重现，不只可以耽误CDK 4/6按捺剂在后线治疗中的用药周期，必然水平上减轻医生在前线利用CDK 4/6按捺剂等内排泄疗法时的“后顾之忧”阿贝罗亚。

选择性转化调理剂按捺剂（STRIs）能做什么阿贝罗亚？

其他旁路信号的异常激活是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者呈现耐药的重要原因之一阿贝罗亚。此中，PI3K/AKT/mTOR信号通路在大约30% ~ 40%的乳腺癌中被激活，尤其在HR阳性患者中。

【PI3K通路发作异常】是内排泄治疗（芳香化酶按捺剂etc）耐药的关键因素之一；而研究显示，对CDK4/6按捺剂产生耐药的乳腺癌细胞，比拟于雌激素受体（ER）信号，其生长更依赖 PI3K/AKT/mTOR信号阿贝罗亚。

小贴士：疾病治疗战略中，转录（Tranion）的重要性早已得到普遍承认，而随后的步调—翻译（Translation）同样重要阿贝罗亚。

mRNA翻译包罗四个步调：起始、延伸、末行和核糖体轮回阿贝罗亚。卵白量翻译的起始依赖于eIF4F（翻译起始复合物）构成。此中，eIF4A（实核翻译起始因子4A）是翻译起始复合物中独一具有酶催化活性的可调理因子，既是ATP水解酶，又是RNA解旋酶。

目前处于摸索阶段的治疗战略次要集中在“CDK4/6和上游异常信号通路的双重阻断”；而选择性转化调理剂按捺剂（STRIs）靶向的eIF4F复合物是一个下流核心节点（mRNA翻译）阿贝罗亚。异常致癌信号通路的下流，eIF4F介导特定mRNA子集的翻译（编码的卵白量撑持肿瘤发作、癌症停顿和治疗抵御）。

图.受试者基因突变情况

翻译（Translation）阶段监管的重要性同样获得MNC的重视阿贝罗亚。mRNA翻译包罗四个步调：起始、延伸、末行和核糖体轮回。此中，起始阶段（Initiation）是关键的限速步调。effector Therapeutics聚焦于Initiation，打造专有的选择性转化调理手艺平台。

Zotatifin可能不会行步于乳腺癌阿贝罗亚。研究发现，eIF4A在T细胞急性淋巴细胞白血病、宫颈癌、黑色素瘤、曲肠癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤中均呈现异常表达，且多种肿瘤对eIF4A按捺剂表示出必然的敏感性。

等待，effector Therapeutics的在研管线可以挺进III期阶段阿贝罗亚。

参考文献：

1. Davide Ruggero, et al. The translation factor eIF-4E promotes tumor formation and cooperates with c-Myc in lymphomagenesis[J]. Nat Med. 2004 May;10(5):484-6.

2. Davide Ruggero, et al. Differential Requirements for eIF4E Dose in Normal Development and Cancer[J]. Cell. 2015 Jul 2;162(1):59-71.

3. NCT04092673：

4. Jessica L Childs-Disney, et al. Targeting RNA structures with small molecules[J]. Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct;21(10):736-762.

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