Nat Commun丨黄荷凤团队提醒FSH调理胰岛素排泄和糖稳态新机造:黄凤涛

FSH是由垂体前叶排泄的一种促性腺激素，在生殖活动中阐扬重要感化，调理生殖细胞生长和性激素合成黄凤涛。FSH连系并激活FSH受体（FSHR）阐扬生物学效应，FSHR属于7跨膜G卵白偶联受体（GPCR）家族，敲除小鼠FSH β亚基或FSHR基因招致显著的生殖障碍。传统不雅念认为，FSH仅是一种重要的生殖激素。近10年对FSH及其受体深切研究发现，FSHR在性腺外组织如破骨细胞、脂肪细胞和神经细胞均表达，FSH通过FSHR起到调理骨量、脂量代谢和调控认知功用等。

2023年11月1日，复旦大学从属妇产科病院/生殖与发育研究院黄荷凤团队在Nature Communications杂志上颁发题为Follicle-stimulating Hormone Orchestrates Glucose-stimulated Insulin Secretion of Pancreatic Islets的研究论文，初次提醒了卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone, FSH）对胰岛素排泄的调控新机造，以及FSH升高是围绝经女性糖尿病易感性的重要诱因黄凤涛。

大量流行病学研究表白，围绝经期和绝经后女性发作糖尿病、代谢综合征的风险显著增加黄凤涛。女性围绝经期卵巢功用衰竭，雌激素程度下降，血清FSH急剧升高，以往认为雌激素程度降低是招致绝经后女性糖尿病发作的次要原因，但临床证据表白绝经期女性激素替代治疗后仍然存在糖耐量异常风险。那一现象提醒，围绝经女性糖尿病易感性可能存在其他因素。黄荷凤传授团队多年来存眷FSH在围绝经期疾病中的感化，在本研究中以FSH和FSHR为切入点，从糖代谢次要靶器官胰腺动手，解析了FSH调控胰岛素排泄的机造，以及在绝经期女性糖尿病发病中的感化。

研究人员从mRNA和卵白程度多层面初次证明了在人和小鼠的胰岛β细胞中表达FSHR黄凤涛。按照女性差别心理阶段血清FSH程度，设定从0~100 IU/L差别的FSH浓度停止胰岛体外尝试，发现FSH刺激其实不间接影响胰岛素的排泄，但FSH可协同葡萄糖刺激胰岛素排泄。那种协同效应呈现钟型曲线效应：低浓度FSH（0-10 IU/L）以剂量依赖性的体例促进葡萄糖刺激胰岛素排泄（Glucose-stimulated insulin secretion, GSIS），高浓度（＞10 IU/L）FSH以剂量依赖性的体例降低GSIS。敲除小鼠胰岛或敲降MIN6细胞上的FSHR时，FSH关于GSIS的调理感化消逝。研究人员进一步操纵FSHR敲除和胰岛特异性FSHR敲除小鼠停止体内功用研究，发现阻断FSH/FSHR信号会诱导小鼠发作因胰岛素排泄不敷所招致的糖耐量异常。研究数据显示FSH通过FSHR实现对GSIS的调理感化，而那种调理功用因FSH程度呈现“钟型曲线”效应。

FSHR是典范的G卵白偶联受体（GPCR），该类受体在胰岛β细胞中通过cAMP-PKA依赖性信号调控胰岛素颗粒出胞黄凤涛。为了进一步探究FSH关于GSIS调理机造，研究人员检测了在高糖前提下，差别浓度FSH刺激下MIN6细胞内cAMP含量及其下流PKA卵白的活性，成果显示低浓度FSH（0-10 IU/L）以剂量依赖性的体例增加胞内cAMP含量及PKA卵白的活性，高浓度FSH （＞10 IU/L）以剂量依赖性的体例降低胞内cAMP含量和PKA卵白的活性。PKA特异性按捺剂能够阻断FSH关于GSIS的调理感化。此外，在高糖前提下，10 IU/L FSH处置组的MIN6细胞胰岛素排泄程度以及细胞内钙离子程度显著高于0 IU/L FSH组和100 IU/L FSH组，而利用细胞膜钙离子通道按捺剂verapamil后，细胞内钙离子程度均无差别。那些成果申明FSH调控GSIS的机造可能与cAMP/PKA信号通路以及胞内钙离子信号有关。

既往生殖细胞的研究发现，FSHR可通过偶联Gαs或者Gαi卵白停止信号传递黄凤涛。研究人员进一步利用Gαs卵白特异性按捺剂NF449预处置MIN6细胞，发现10 IU/L FSH组和100 IU/L FSH组细胞中cAMP含量、GSIS才能显著性降低，提醒FSHR可能与Gαs卵白偶联。利用Gαi卵白特异性按捺剂PTX预处置MIN6细胞，发现仅100 IU/L FSH组细胞中cAMP含量和GSIS才能显著性升高，而0 IU/L FSH组和10 IU/L FSH组细胞中cAMP含量和GSIS才能无明显变革。凡是情况下，GPCR通过偶联单一类型G卵白的典范路子传递信号。而上述成果提醒，胰岛β细胞FSHR可能同时与Gαs和Gαi卵白偶联通过非典范信号路子调控GSIS，在低浓度FSH刺激下激活Gαs促进GSIS，高浓度的FSH同时激活Gαi削弱对GSIS的促进感化。

通过上述FSH对GSIS的调控形式，能够发现低浓度FSH（< 10 IU/L）对促进GSIS和糖稳态具有重要感化，而过高的FSH程度倒霉于糖稳态黄凤涛。在临床上，围绝经和绝经女性FSH程度急剧升高，以至可达10倍以上。研究人员又进一步操纵卵巢摘除小鼠模子模仿绝经形态，并通过雌激素弥补的办法排除雌激素干扰，发现高程度的FSH诱导小鼠胰岛素排泄不敷和糖耐量异常。那些成果均提醒FSH关于维持机体糖代谢稳态具有重要感化，绝经期女性糖尿病发作风险增加很可能与体内急剧升高的FSH程度有关。那一发现为深切领会围绝经期女性糖尿病发病的分子机造和寻求潜在的药物靶点供给重要的科学根据。

综上，该研究初次报到了在人和小鼠胰岛β细胞中表达FSHR，FSH连系FSHR，通过cAMP-PKA和胞内钙信号，调控葡萄糖刺激胰岛素排泄黄凤涛。因差别浓度FSH连系FSHR后，偶联激活的G卵白亚基差别（Gαs和Gαi）， 使FSH对胰岛素排泄的调控呈“钟型曲线”改动。该研究提出的FSH/FSHR-Gαs/Gαi-cAMP-PKA和胞内钙信号那一功用轴不只阐了然FSH调控GSIS的分子机造，也为绝经后糖尿病临床研究和治疗战略供给了新视角和路子。

复旦大学从属妇产科病院/生殖与发育研究院、教育部生殖遗传重点尝试室黄荷凤传授和丁国莲传授、浙江大学医学院从属第四病院盛建中传授为该论文的配合通信做者，复旦大学从属妇产科病院/生殖与发育研究院程旖博士后和墨虹博士为该文的配合第一做者黄凤涛。

（来源：BioArt）

原文出处：Cheng Y, Zhu H, Ren J, Wu HY, Yu JE, Jin LY, Pang HY, Pan HT, Luo SS, Yan J, Dong KX, Ye LY, Zhou CL, Pan JX, Meng ZX, Yu T, Jin L, Lin XH, Wu YT, Yang HB, Liu XM, Sheng JZ, Ding GL, Huang HF. Follicle-stimulating hormone orchestrates glucose-stimulated insulin secretion of pancreatic islets. Nat Commun. 2023 Nov 1;14(1):6991. doi: 10.1038/s41467-023-42801-6. PMID: 37914684; PMCID: PMC10620214.