肺癌是全球第二常见的恶性肿瘤，也是灭亡率更高的恶性肿瘤尼达维。在所有亚型中，肺腺癌最常见。软脑膜转移（LM）较为稀有，其特征是预后不良，不治疗的情况下，总保存期凡是为4-6周。一些患者通过适宜的治疗，保存期可耽误至4-6个月。比来批准了第三代酪氨酸激酶按捺剂（TKI），如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，为第一代和第二代TKI耐药后发作LM的非小细胞肺癌（NSCLC）患者供给了有希望的治疗选择。那些第三代TKI表示出较强的血脑屏障（BBB）穿透才能，为那种具有挑战性的疾病的办理开拓了新的路子。本文报导了一例48岁的中国男性，诊断为晚期NSCLC，照顾表皮生长因子受体（EGFR）突变。肺叶切除术和吉非替尼术后辅助治疗后，按照神经系统症状、脑脊液细胞学阐发和头颅加强磁共振成像，诊断为LM。承受口服伏美替尼160mg每日治疗。伏美替尼治疗5天后，患者不再嗜睡，认知功用明显改善。诊断为LM后存活了6个月。伴LM的NSCLC患者凡是症状严峻，全身治疗、鞘内化疗和放疗的效果仍不睬想。我们希望那一病例为EGFR突变伴LM的NSCLC患者的办理供给有价值的信息。本病例表白，伏美替尼是一种具有显著BBB穿透才能的第三代EGFR TKI，在控造LM和快速缓解颅内症状方面显示出前景。应进一步研究适宜的剂量和毒性办理。
研究布景
肺癌是全球第二常见的恶性肿瘤，也是全球灭亡率更高的恶性肿瘤尼达维。在各类亚型中，腺癌是最常见的。值得留意的是，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是最常见的驱动突变，约10%的高加索和30%-40%的东亚患者检测到EGFR激活突变。关于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶按捺剂（TKI）已获批做为一线治疗。然而，在获益于那些EGFR TKI的患者中，大大都会发作EGFR T790M突变，获得性耐药不成制止。中枢神经系统（CNS）是常见的转移部位，包罗脑转移（BM）和软脑膜转移（LM），CNS转移的原因之一是第一代和第二代TKI的血脑屏障（BBB）穿透才能有限。LM在所有患者中的发作率为3.8%，在EGFR突变NSCLC患者中可高达10%。在TKI和免疫疗法呈现之前，LM的治疗，包罗鞘内化疗（ITC），全脑放疗（WBRT）和全身化疗，显示出有限的总保存期（OS）改善。LM相对稀有且预后不良，不治疗OS仅为4-6周，一部门患者治疗后保存期耽误至4-6个月。近年来，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代TKI获批，那些药物靶向EGFR激活突变和T790M突变，且BBB穿透才能改善，为伴LM的NSCLC供给了有希望的治疗选择。然而，虽然如今CNS转移遭到更多存眷，但大大都对照临床试验排除LM患者，因为其预后欠安，体能形态较差。别的，虽然近年来LM发作率有所增加，但LM是NSCLC的一种稀有并发症，患者数量仍然有限，对随机临床试验的施行形成了严重挑战。此外，先前的研究表白，原发肿瘤和颅内转移灶存在显著的分子特征差别。因而，关于临床医生来说，为LM患者供给个别化治疗仍然是一项极具挑战性的使命。
伏美替尼在中国研发，是一种新设想的第三代EGFR TKI，具有基于三氟乙氧基吡啶的分子构造尼达维。伏美替尼治疗伴LM的NSCLC的疗效尚不清晰。本文描述了一例发作LM，承受高剂量伏美替尼治疗的NSCLC患者，旨在为伴LM的NSCLC患者的办理供给信息和贵重经历。
病 例
2020年6月，一例48岁中国男性，有持久抽烟史，诊断为IIB期肺癌（图1）尼达维。术前胸部计算机断层扫描（CT）显示左肺上叶存在一个25mm×20mm的肿块，手术评估认为可切除（图2A）。随后，承受了胸腔镜辅助根治性肺叶切除术和淋凑趣清扫术。病理查抄显示腺癌，Napsin A、TTF-1、p53和CK7染色阳性，p63、CK5/6和Ki-67染色阴性（30%）。收气管旁淋凑趣（2/4）CK5/6和P63染色阴性。察看到胸膜浸润和血管癌栓（pT2aN1M0IIB期，AJCC第8版）（图2B）。患者回绝术后化疗和放疗。利用二代测序（NGS）阐发手术标本以识别可靶向突变，发现EGFR外显子19突变，未检测到其他基因突变。
图1. 诊疗过程
图2. 查抄成果
随后，患者承受第一代TKI吉非替尼（口服250mg/日）辅助靶向治疗，持续15个月，在此期间未见复发尼达维。然而，因为转氨酶升高（2 级，不良事务通用术语尺度）、消化不良（2 级）和皮疹（2 级），患者在未经医疗允许的情况下暂时停药。2021年11月，患者履历快速疾病停顿，东部肿瘤协做组（ECOG）体能形态（PS）为3。表示出一系列症状，包罗恶心、吐逆、头晕、嗜睡、麻木以及无法准确答复问题。头颅加强磁共振成像（MRI）查抄显示轻度脑积水和脑膜轻细肿胀，无本色转移（图3）。全面查抄后未发现颅外复发。利用外周血停止第二轮NGS，显示EGFR外显子19突变，未察看到获得性T790M，KRA，ALK，ROS1，RET或MET突变。通过腰椎穿刺获得的脑脊液（CSF）细胞学成果显示腺癌细胞（图2E）。伏美替尼是一种新型的第三代EGFR TKI，可靶向EGFR敏感突变和T790M突变，同时保留野生型EGFR。研究表白，伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC CNS转移比吉非替尼更有效。于是，利用高剂量伏美替尼（160mg/日）。甘露醇用于缓解脑水肿。值得留意的是，伏美替尼治疗5天内，因嗜睡入院的患者体能形态和认知功用明显改善。
图3. 差别临床时间点的CT和MRI
出院后，患者继续口服伏美替尼160mg每日治疗尼达维。2022年1月，伏美替尼治疗2个月后，患者呈现咳嗽、咳痰和呼吸困难的症状，停止影像学查抄。胸部查抄显示左上叶肺门区有一个新的3.3cm肿块，伴随右肺门和纵隔淋凑趣肿大（图3）。电子纤维收气管镜查抄显示左上叶收气管完全阻塞，肿瘤从管腔口凸起（图2D）。测验考试活检，但具有挑战性，病理成果不确定。再次活检相当困难。正电子发射断层扫描/CT（PET/CT）显示左肺门手术区、左胸廓入口、纵隔主动脉弓、右下气管旁淋凑趣、隆突淋凑趣和右肺门淋凑趣氟代脱氧葡萄糖代谢异常增高（图2C）。固然没有明白的病理诊断，但连系CT、PET/CT和收气管镜查抄成果，思疑肺部肿瘤复发。患者承受了调强放疗，总剂量为30 Gy，3 Gy/次，2周完成，结合伏美替尼160mg每日。2022年2月，伏美替尼和放疗3个月后，颅内和肺部病灶均评估为疾病不变（SD）（图3）。察看到的次要不良事务是转氨酶升高（2级）和恶心（2级）。2022年4月，伏美替尼治疗5个月后，因左肺脓肿伴发热、咳嗽、呼吸困难和意识丧失住院。停止了2周的抗传染治疗。1个月后，即2022年5月，患者死于严峻传染。伏美替尼使患者的OS耽误了6个月。
讨 论
LM次要通过脑脊液细胞学诊断，在头颅MRI中也表示出特殊的影像学特征，次要或仅表示为颅神禁受累尼达维。伴LM的NSCLC凡是表示出严峻症状，最常见的是头痛、恶心和吐逆。LM与预后较差相关，凡是比BM短。全身治疗、ITC和放疗的效果其实不令人满意。全身化疗对伴LM的NSCLC患者有明显的治愈疗效，是保存的独立预测目标。在ITC的情况下，对NSCLC患者显示出特定的疗效。一项汇总阐发纳入了四项前瞻性研究和五项回忆性研究，评估了552例承受多种治疗（ITC、WBRT、EGFR TKI、全身化疗和撑持治疗）的患者和37例仅承受ITC的患者。该阐发显示，与承受多种治疗的患者（3.0-5.0个月）比拟，仅承受ITC的患者（6.0个月）中位OS更长。然而，鉴于ITC治疗的异量性和稠浊因素，需要进一步研究来确定ITC的疗效。另一方面，WBRT对伴LM的NSCLC患者的疗效有限。一项回忆性研究阐发了51例伴LM的NSCLC患者，发现WBRT组和非WBRT组在颅内客不雅缓解率（ORR）（15.4% vs 16%，p = 0.952）和疾病控造率（34.7% vs 28%，p = 0.611）方面无显著差别。承受WBRT治疗的患者的保存率也没有显著改善。另一项研究得出了同样的结论，WBRT其实不付与保存优势。在临床理论中，WBRT凡是用于姑息性缓解，例如用于治疗引起脑积水的梗阻性病变。在一项II期临床试验中，WBRT与ITC结合用于伴随LM的实体瘤患者，NSCLC患者的中位OS仅为6.7个月。此外，良多患者（身体情况较弱的患者）可能无法耐受常规化疗和放疗，因而需要对LM患者采纳个别化的治疗战略。既往研究陈述，优良的ECOG PS 是重要的预后因素。一项研究显示，在承受ITC结合或不结合全身治疗（包罗细胞毒性化疗和EGFR TKIs）的LM患者中，ECOG PS为3-4的患者的中位OS仅为0.7个月，显著短于ECOG PS为1-2的患者的5.5个月（p < 0.001）。较差的PS会显著影响治疗计划的疗效，限造患者的治疗选择。
基于BLOOM临床试验数据，NCCN指南保举EGFR激活突变、CNS或软脑膜疾病停顿的患者利用奥希替尼（无论T790M形态若何）尼达维。我们总结了比来第三代TKI用于伴LM的NSCLC患者的临床试验（表1）。在先前的AURA项目研究（AURA扩展，AURA2，AURA17和AURA3）中，22例先前TKI治疗后疾病停顿、获得性T790M耐药突变的LM患者承受了80mg奥希替尼治疗。该数据集的回忆性阐发显示LM ORR为55%，中位无停顿保存期（PFS）为11.1个月，OS为18.8个月。在I期BLOOM研究中，41例细胞学确诊的LM患者承受了160mg奥希替尼治疗。LM ORR为62%，PFS为8.6个月，OS为11.0个月。与80mg奥希替尼比拟，160mg奥希替尼略微改善了LM ORR。研究成果表白，奥希替尼对LM疾病控造的效果可能有希望，但需要进一步的前瞻性临床试验来确认其在LM中的疗效并确定更佳剂量。伏美替尼是一种新设想的第三代EGFR TKI，具有基于三氟乙氧基吡啶的分子构造，在EGFR激活或T790M突变的NSCLC患者中显示出有希望的疗效。临床前研究表白，脑中药物相关活性物量浓度高于血浆，提醒伏美替尼可能对CNS转移患者有效。III期FURLONG研究纳入了63例EGFR敏感突变阳性、无症状性CNS转移的初治患者，与吉非替尼比拟，伏美替尼与更长的PFS [18.0 vs 12.4个月，风险比（HR）0.50，p=0.0028]、CNS PFS（20.8 vs 9.8个月，HR 0.40，p=0.0011）和CNS ORR（91% vs 65%，OR=6.82，p=0.0277）相关。一项II期剂量扩展研究招募了照顾EGFR T790M突变的NSCLC患者，评估了伏美替尼做为二线或后线治疗的CNS疗效，显示出有希望的CNS ORR（80mg每日一次：60.0%；160mg每日一次：84.6%）和CNS PFS（80mg每日一次：9.7个月；160mg每日一次：19.3个月），提醒在伴随CNS转移的NSCLC患者中，较高剂量的伏美替尼可能会带来更好的结局。然而，双倍剂量伏美替尼的疗效需要平衡基线特征的进一步验证。既往脑放疗可能会影响后续对靶向药物的反响。AURA3研究的放疗亚组阐发显示，在既往承受过CNS放疗的患者中，奥希替尼的CNS ORR为64%，高于在未承受过放疗的患者中察看到的34%。与AURA3研究比拟，AST2818研究包罗较多的EGFR L858R突变患者（47.8% vs 38.8%）和较少的既往承受过CNS放疗患者（13% vs 28.8%）。数据显示，伏美替尼对颅内病变的疗效似乎其实不逊于奥希替尼。此外，先前的病例提醒，在伴随BM的NSCLC患者中，高剂量伏美替尼能够逆转奥希替尼耐药性。在本病例中，LM PFS达6个月，即便颅外病变停顿，也察看到LM疾病控造，提醒伏美替尼对LM的潜在耐久疗效。
表1. 第三代TKI用于伴LM的NSCLC患者的临床试验
在本病例中，患者在肺根治性肺叶切除术后，承受吉非替尼辅助治疗15个月，成果仅颅内停顿尼达维。先前的研究表白，吉非替尼的CNS穿透才能有限。临床前数据显示，吉非替尼在大脑中的散布水平低于奥希替尼。几项研究陈述，颅内停顿可能与TKI穿透BBB才能较差有关，招致药代动力学失败。本病例中，2020年6月，手术标本基因检测显示EGFR外显子19突变。颅内停顿后，血浆样本仍然显示EGFR激活突变阳性，T790M突变阴性。据报导，CSF病变的T790M突变频次远低于胸部病变。因而，我们认为，最后的疾病停顿可能是因为吉非替尼CNS穿透才能较差，招致颅内病变快速开展。
发作LM后，患者ECOG PS为3，伴随嗜睡和高颅内负荷尼达维。鉴于T790M阴性患者预后不良，全身化疗和ITC不是患者的适宜选择。近年来，TKI显示出对致癌驱动突变患者保存普遍的好处。考虑到先前的研究表白，高剂量伏美替尼可能更好，能将更高剂量递送到CNS，我们立异地利用高剂量伏美替尼，以更好地控造颅内病变，敏捷缓解神经系统症状。5天后，神经系统症状完全消逝，患者恢复了自理才能。最末，患者保存期耽误了6个月，与常规治疗的效果类似。本病例提醒，保举第三代TKI用于颅内停顿的NSCLC患者，尤其是第一代或第二代TKI后体能形态较差、对细胞毒性化疗耐受性有限的患者，无论T790M形态若何。鉴于伴LM的NSCLC患者预后欠安，应赐与高剂量TKI来实现快速疾病控造。
本病例中，颅外病变对伏美替尼没有反响，而颅内病变得到较好的控造尼达维。停顿疾病TKI耐药性的异量性值得进一步切磋。在承受第三代TKI治疗的患者中也察看到伏美替尼对颅外病变的疗效。先前的研究表白，NSCLC原发灶和转移灶之间错义突变的异量性较为常见。在承受伏美替尼治疗的CNS转移患者中，颅外病变的ORR为77%，高于奥希替尼的56%和阿美替尼的61.5%。一项NSCLC病例系列研究陈述，TKI治疗无效的原因之一可能是肺腺癌与肺内转移灶的分子谱纷歧致。我们考虑了伏美替尼颅外耐药可能是因为T790M突变与其他亚克隆共存。EGFR C797S突变是第一代和第二代EGFR-TKI治疗停顿患者常见的突变位点。比来的一项研究进一步表白，当C797S突变与T790突变呈顺式构造时（即在统一等位基因上），癌细胞对所有EGFR TKI（零丁或结合）耐药。此外，几项回忆性研究发现，与T790M阴性患者比拟，CSF T790M阳性的LM NSCLC患者具有更好的临床反响和更长的颅内PFS。在本病例中，我们察看到颅内和颅外病变对第三代TKI耐药情况的异量性，并讨论了其临床意义。目前LM NSCLC临床试验大多排除没有T790M突变的患者。关于没有获得性T790M突变的LM患者，在临床理论中亲近监测TKI耐药十分重要。
本病例有几个局限尼达维。因为没有对原发灶停止再次活检，无法确定胸部病灶的分子谱，而且没有停止CSF基因检测，限造了对伏美替尼耐药异量性的进一步阐发。因为血浆和CSF样本的基因检测成果存在差别，建议对CSF样本停止基因检测。LM患者停止CSF样本基因检测可改善诊断准确性和治疗监测。遗憾的是，本病例中，我们无法对患者CSF停止基因检测，因为没有为NGS保留足够的CSF，若是停止基因检测，需要第二次腰椎穿刺，另一种选择是利用外周血做为替代。患者回绝了第二次腰椎穿刺，只能对外周血停止基因检测。
总之，伏美替尼是一种具有较强BBB穿透才能的第三代EGFR TKI，对控造LM和敏捷缓解颅内症状可能有效尼达维。然而， 需要进一步研究来确定适宜的剂量和毒性办理战略。
参考文献：
Chen T, Chen J, Liu D-s, Shu Y-l, Fu M-y, Gou H-j, Lei K-j and Jia Y-m (2023) Successful therapy using high-dose furmonertinib for non-small cell lung cancer with leptomeningeal metastasis: a case report and literature review. Front. Oncol. 13:1233198. doi: 10.3389/fonc.2023.1233198
