目前，非小细胞肺癌（NSCLC）NCCN指南已更新至2023 v4版西莫尼。与2023 v3版比拟，本次更新次要包罗两点：一、在EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）中删除了莫博赛替尼的用药保举；二、康奈非尼+比美替尼结合治疗计划成为BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者的首选治疗计划，也是后续治疗计划。
图1
图2
图3
本次更新删除莫博赛替尼用药保举的原因是，2023年10月2日，日本武田造药官网发布，在颠末了与美国FDA的讨论后，将主动在美国撤回莫博赛替尼已经获批的在铂类药物停顿后治疗EGFR ex20ins部分晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症西莫尼。
图4
回忆之前莫博赛替尼获FDA批准上市的根据
2021年9月15日，FDA加速批准莫博赛替尼用于照顾EGFR ex20ins的部分晚期或转移性NSCLC成人患者，那些患者曾在先前的含铂化疗中或之后呈现疾病停顿西莫尼。
图5
该批准是基于101研究，一项国际性、非随机、开放、多队列临床试验（NCT02716116），评估了114例在铂类化疗期间或之后发作疾病停顿的照顾EGFR ex20ins的部分晚期或转移性NSCLC患者西莫尼。次要疗效成果目标为按照RECIST 1.1接纳盲法独立中央审查（BICR）评估的总缓解率（ORR）和缓解持续时间。成果显示，ORR为28%（95%CI：20%-37%），中位缓解持续时间为17.5个月（95%CI：7.4-20.3）。
图6
决定莫博赛替尼撤市的原因
此次武田主动启动莫博赛替尼退市是基于EXCLAIM-2 III期确证性试验成果，在该试验中，武田并没有延续二线应用，而是转而寻求莫博赛替尼单药在EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗中的疗效，以致呈现不睬想的成果西莫尼。不只如斯，有行业人士阐发，该项研究也冲击了莫博赛替尼做为单药二线治疗确实证性，进而招致了此次退市事务。那个事务也揭露了一个残酷的现实——获得加速批准的药物并不是满有把握，若是没能禁受住末极考验，同样面对被撤市的风险。
图7
EXCLAIM-2试验是一项III期、多中心、开放性研究，旨在查询拜访莫博赛替尼做为单一疗法与基于铂类的化疗在一线治疗EGFR ex20ins部分晚期或转移性NSCLC中的平安性和有效性西莫尼。2023年7月，武田公布2022年的业绩陈述，披露了莫博赛替尼的相关停顿——缺乏疗效，试验末行。该试验不契合其次要起点，因而不契合美国FDA加速批准的相关确认要求，也不契合其他国度批准的有前提上市批准的要求。
目前西莫尼，莫博赛替尼在国内的形势
2023年1月，莫博赛替尼获NMPA批准在华上市，用于照顾EGFR ex20ins的部分晚期或转移性NSCLC成人患者，那些患者曾在先前的含铂化疗中或之后呈现疾病停顿西莫尼。莫博赛替尼在国内的获批是基于Exkivity I/II期（NCT02716116）临床研究成果，该研究纳入了114例既往承受过含铂化疗的EGFR ex20ins的NSCLC患者，经研究者评估的成果显示，ORR到达了 35%，DCR到达 78%，DOR到达 15.8 个月，mPFS到达 7.3 个月，mOS到达了20.2个月。（【资讯】莫博赛替尼在我国获批用于EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌）
图8
图9
目前，莫博赛替尼在2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中仍是Ⅳ期EGFR ex20ins NSCLC患者后线治疗的Ⅰ级保举药物西莫尼。
图10
有行业人士阐发，莫博赛替尼或可能在中国撤市西莫尼。固然莫博赛替尼是国内首个相关疗法，但并不是独一一个。
舒沃替尼——NMPA批准上市：
2023年8月23日，舒沃替尼正式获NMPA批准，用于既往经含铂化疗呈现疾病停顿，或不耐受含铂化疗，而且经检测确认存在EGFR ex20ins的部分晚期或转移性NSCLC患者，成为首款针对EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC的国立异药西莫尼。（国创首款！舒沃替尼获批用于EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌）
图11
此次获批次要基于舒沃替尼在中国注册的WU-KONG6临床试验成果，该研究是一项针对含铂化疗停顿或不耐受的EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的单臂、多中心2期临床研究西莫尼。成果显示，在承受舒沃替尼治疗的97例疗效阐发人群中，关于经治患者，经IRC确认的ORR达60.8%，疾病控造率（DCR）达87.6%，平安性与传统EGFR-TKI类似，整体耐受性好，绝大大都不良反响都是1-2级，临床办理可控。
图12
EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者的一线治疗
目前，FDA批准的埃万妥单抗（Amivantamab，Rybrevant），NMPA批准的莫博赛替尼、舒沃替尼，均是针对EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的二线治疗西莫尼。而一线尺度治疗计划仍是含铂化疗，治疗效果欠安，亟需好的一线治疗药物。现有研究数据显示，伏美替尼、舒沃替尼等在EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一线治疗中显示了不错的临床效果，开启一线治疗新格局。
伏美替尼：
2023世界肺癌大会（WCLC）上报导的中国原研的第三代TKI伏美替尼的FAVOUR研究数据非常令人振奋：一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的ORR到达了78.6%，中位DoR到达了15.2个月，估计中位无停顿保存期（mPFS）将超越10个月，其疗效远超越尺度含铂两药化疗西莫尼。（伏美替尼2023 WCLC新颁发数据解读）
图13
舒沃替尼：
舒沃替尼一线单药治疗EGFR ex20ins突变患者的WUKONG-28临床试验的初步研究成果显示，在保举剂量（300mg QD）下更佳客不雅缓解率（BoR）高达77.8%，且耐受性优良西莫尼。目前该研究正在国表里加速开展。
埃万妥单抗结合化疗：
2023年7月，强生旗下杨森颁布发表，埃万妥单抗结合化疗在新诊断EGFR ex20ins的晚期或转移性NSCLC患者中开展的3期PAPILLON研究获得积极成果，患者的PFS呈现具有统计学显著性和临床意义的改善西莫尼。
图14
除了上述提到的靶向药物，其他临床在研的靶向EGFR ex20ins药物也展示了必然的疗效，如JMT101、CLN-081和YK-029A等（DCR达95.9%！肺癌EGFR ex20ins新药Zipalertinib研究详解）西莫尼。目前针对EGFR ex20ins的临床研究已成为近几年的研究热点，为那一难治亚型患者带来了曙光。相信，不久的未来，将会有更多更好的药物获批用于那类患者，显著耽误患者的PFS和OS。
参考文献：
[1]FDA官网
[2]NMPA官网
[3]Wang M, Fan Y, Sun M, et al. Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results. J Clin Oncol. 2023; 41 (suppl 16):9002-9002. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9002
[4]Wang M, Yang JC, Mitchell PL, Fang J, Camidge DR, Nian W, Chiu CH, Zhou J, Zhao Y, Su WC, Yang TY, Zhu VW, Millward M, Fan Y, Huang WT, Cheng Y, Jiang L, Brungs D, Bazhenova L, Lee CK, Gao B, Xu Y, Hsu WH, Zheng L, Jänne PA. Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1676-1689. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615. PMID: 35404393; PMCID: PMC9262839.
[5]Treatment with RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) Plus Chemotherapy Resulted in Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed EGFR Exon 20 Insertion Mutation-Positive Non-Small Cel | Janssen
